女性癫痫骨质疏松的影响因素与防治方法

    骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。与普通人群相比，癫痫患者发生骨折的概率是普通人群的2-6倍。这与癫痫本身及AEDs共同作用引起骨代谢的异常有关。所以，在癫痫患者中，为了预防和避免持续性降低的骨密度所引发的癫痫患者的病理性骨折，骨密度成为了一项重要的监测指标。对于骨密度严重降低，病理性骨折风险大的癫痫患者，有必要给予一定的治疗。

    一、骨质疏松的影响因素

    骨密度的不断减低会导致骨质疏松，进而发生骨折。由于女性特殊的生理，女性癫痫患者发生骨质疏松的概率比男性患者高。目前国内外研究对于癫痫患者出现骨质疏松的原因总结如下：

    1.缺乏运动  户外活动中，充足的日光照射可促进体内维生素D的增加并减少骨质的损失，适当的锻炼对于维持骨密度也有一定作用。癫痫患者的活动较健康人减少，其原因可能包括对于引发癫痫的恐惧，对于运动锻炼的低积极性以及本身的疾病对于活动的限制。有研究认为，癫痫患者进行适当的运动锻炼可以减少癫痫发作的频率，还能提高心血管系统及心理健康，所以应该鼓励癫痫患者进行适度的运动。

    2.营养摄入不足  饮食中钙含量降低、饮食摄入不足或因各种原因导致钙的吸收率降低，都可能出现骨质疏松。一些患者因饮食受限（如生酮饮食等）而缺乏能量、蛋白、钙、磷等的摄入，较易出现骨质疏松。蛋白质摄入过高能增加尿钙排出，加速骨钙丢失，也是骨质疏松症的膳食危险因素之一。

    3.激素水平紊乱  血钙浓度的维持受甲状旁腺分泌的PTH激素的调节。下丘脑和肾上腺皮质激素水平可受癫痫发作的影响，在癫痫发作后约1-2小时可出现血皮质醇浓度升高，在皮质醇升高之前还可有ACTH浓度升高。皮质醇的升高可以促进骨细胞凋亡及骨质疏松的发生。而癫痫发作间歇期癫痫波的发放，可以通过下丘脑-垂体系统长时间地影响性激素的释放。作为女性癫痫患者，其体内的雌激素本可以防止骨质流失，但其雌激素的变化往往不及孕激素及PRL变化明显。有理论认为雌激素与孕激素的比率（E/P）与癫痫发作的关系更为密切，而具体机制仍需要进一步研究。

    4.抗癫痫药物(AEDs)与骨质疏松  目前大部分癫痫患者需要长期甚至终身服药。而有许多研究表明一些AEDs的副作用会引起骨密度减低及骨生化指标的异常，从而发生骨质疏松。有研究认为，细胞色素酶P450诱导型AEDs，如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮的长期使用可加速骨质流失，继发骨质疏松从而导致骨折。其机制可能为AEDs通过细胞色素酶P450系统使维生素D失活，也可能为AEDs引起继发性甲状旁腺功能亢进，骨转化增加。也有报道非酶诱导型AEDs如丙戊酸钠的长期使用也与骨质疏松有关。AEDs还有可能引起维生素K的抑制而引起骨骼疾病。关于新型AEDs的研究还比较有限，一些研究表明在奥卡西平、加巴喷丁和左乙拉西坦作用下骨代谢仍然有所改变，但新型AEDs对于骨密度影响较低。

    5.维生素D受体基因多态性与骨质疏松  有报道苯巴比妥能够通过细胞核的孕烷X受体（PXR）在体外上调25（OH）D3-24羟化酶（CYP24）基因的表达。目前有关维生素D受体基因型的研究中，Bsml基因限制维生素D受体B等位基因片段的多态性与癫痫患者骨密度的减少相关。还有研究报道，在年轻的活动不受限的癫痫成年患者中，BsmI基因多态性与服用苯妥英钠患者的骨密度减低有关。而直接使癫痫、骨骼健康及药物基因组学相关联的研究还需要进一步开展。

    除以上因素外，癫痫患者骨质疏松的发生还有一些其他的危险因素存在，包括一些在普通人群中的骨质疏松的危险因素，如缺乏日照、过度饮酒和吸烟、不良饮食习惯等也被认为与癫痫患者中骨质疏松发生的增加有关。

    二、癫痫骨质疏松的防治

    癫痫发病约2/3发生在儿童期。该时期骨骼代谢活跃，骨量、骨密度不断增加，在成年早期形成骨量峰值。保持正常的骨密度不仅可以预防儿童期骨折的发生，还可以推迟成年期发生骨质疏松的进程。所以，预防AEDs对癫痫患者骨代谢的影响应当从儿童时期做起。

    对于正在服用或者拟长期服用AEDs的成人，有专家建议，在药物治疗之前检测空腹血钙、磷、ALP和骨密度值作为其基线值。对于有异常者（血钙、磷及骨密度值低于正常，ALP增高）或有骨骼肌肉症状者（肌无力、疼痛、软弱），应在有关专家的指导下进行进一步治疗。在长期服用AEDs期间，应监测血清钙、磷、ALP以及BMD水平，以早期发现骨量减少，并给予相应的治疗，防止代谢性骨病的出现。还可以用WHO骨折风险预测简易工具（FRAX）来对临床决策提供依据。一些学者指出，对于长期服用AEDs的患者最少应该预防性给予日常推荐剂量的钙剂和维生素D，而对于由AEDs引起的维生素D代谢紊乱，补充剂量应该是正常推荐剂量的5倍以上。有研究指出，与只补充维生素D和钙的癫痫患者比较，同时使用维生素D、钙剂及二磷酸盐的癫痫患者骨折发生率更低，这为我们使用抑制骨吸收的药物如降钙素和二磷酸盐提供了依据。

    对骨质丢失的有效治疗手段包括补充钙剂、维生素D、二磷酸盐、降钙素、激素替代治疗、雌激素调节等，补充维生素K也可能是有效的方法之一。有学者建议对服用传统AEDs5年以上和绝经后的妇女通过DEXA测定术进行BMD定量分析。如果T>-1，建议患者补充钙剂、维生素D及进行运动；-2<T<-1，需药物干预及锻炼，1~2年内再次复查骨密度；T<-2即提示有骨质疏松，需进一步的药物治疗。健康人维生素D推荐使用量为400U，而对于服用肝酶诱导作用的AEDs患者则建议给予1500U的维生素D补充治疗，妊娠期可以给予1000U维生素D治疗。尽量避免同时使用多种AEDs，少使用与骨质疏松相关的AEDs。目前，有关AEDs临床研究中，只有拉莫三嗪和左乙拉西坦对于骨密度的影响不显著。还有研究报道，持续使用苯妥英钠的癫痫患者改用左乙拉西坦会引起骨密度及25（OH）D3水平的显著身高。

    此外，良好的生活方式对于预防骨质疏松及骨折也有一定作用，包括膳食营养充分、充足光照、适当运动、戒烟、戒酒等。所有的癫痫患者都应该进行预防骨质疏松及骨折的宣教，鼓励癫痫患者改善生活方式，防止癫痫发作时摔倒，避免骨折等意外事件，最大程度上减少癫痫患者相关骨病的发生。（节选自《女性癫痫》陈蕾编著，人民卫生出版社）

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