一位医生在妻子身上做了两年研究，挽救了数百万女性的生命

乔治·帕帕尼科拉乌George Papanicolaou，一名医生 图片来源：newscientist

    如果一个人的头像可以被印在钱上，那么他一定不一般。如果一个人可以只靠研究水蚤的性别分化获得博士学位，那么他一定不一般。如果一个人可以靠着酒醉豚鼠的阴道分泌物，拯救了数百万名女性的生命，那么他一定也不一般。他就是乔治·帕帕尼科拉乌George Papanicolaou（由于名字太长，以下简称老乔），巴氏涂片的发现者，平凡世界里的超级英雄。

    酒醉的豚鼠

    巴氏涂片，又叫宫颈涂片，是一种用于检测女性宫颈癌以及癌前病变的诊断程序。通过从子宫颈部刮取少量的细胞样品，放在玻璃片上，然后在显微镜下观察是否存在异常增生/分化的上皮细胞，来诊断良性细胞变化、不典型增生的细胞以及浸润癌[1]。巴氏涂片的出现，使全世界宫颈癌的发生率降低了70%-80%，打破了宫颈癌不可战胜的神话[2]。但谁又能想到这么牛的发现，竟然始于一只豚鼠的阴道分泌物。

    1904年，拗不过父亲的絮叨而选择医学专业的老乔从雅典大学医学院毕业了。虽说专业不是自己想选的，但毕竟干一行爱一行，老乔最后还是决定去慕尼黑大学继续攻读医学博士学位，并靠着观察和测定水蚤的性别分化，成功拿下了博士学位。1913年，老乔带着妻子移民前往美国到康奈尔大学医学院任职，担任解剖学教授Charles Stockard的助理研究员。此时的Charles Stockard正在研究酒精对生殖细胞、胚胎以及后代的影响[3]。正是这个研究课题，改变了老乔对细胞形态的认知。

    因为是要研究酒精的影响，老乔当时主要的任务就是一边“灌醉”豚鼠，一边观察豚鼠的排卵以及后代是否正常。在收集卵细胞的时候，老乔想到了一个问题，豚鼠作为一个哺乳类动物，是否和人类一样也有固定的月经周期呢？嗯...科学家思维就是这么发散，普通人可能做好本职工作就下班了，哪还有闲工夫研究这个。但老乔就是那个不一样的烟火，为了更好地收集以及观察豚鼠的性周期，老乔每天都会刮取豚鼠的阴道分泌物，并将其涂在玻片上，再用显微镜观察，以找到第一颗发育成熟的卵细胞作为豚鼠的排卵时间。

    尽管在研究过程中，老乔发现豚鼠没有像人类以及其他灵长类动物那样的经血，但通过对豚鼠阴道分泌物的检查，老乔还是发现了一些周期性规律，尤其是细胞形态地改变。首先，老乔发现了在豚鼠阴道分泌物中存在很多上皮细胞，这些上皮细胞起着保护子宫的作用。其次，在豚鼠排卵前期，豚鼠的子宫以及卵巢的外观会发生变化，还会分泌一些液体。而在这期间，上皮细胞的形态也在发生改变。鉴于这些发现，1917年，老乔将自己的研究发表在《解剖学杂志》上[4]。

    一波三折

    作为一个有素养的助理研究员，不会举一反三怎么行。有了豚鼠的研究作为理论基础，老乔开始类推，既然豚鼠的阴道细胞会根据性周期进行改变，那么女性的阴道细胞是否也会受月经周期影响而改变呢？于是，老乔打算收集女性的阴道分泌物，再以同样的方法，放在显微镜下观察。但是吧，这也出现了一个新的问题，就是老乔是个男的，他怎么去弄到女性分泌物呢？还好，老乔已经结婚了，他的妻子自然就成了他的首个研究对象。

    接下来，老乔在妻子身上进行了为期2年的研究，这也更加确定了老乔的想法，和豚鼠一样，女性的阴道分泌物会随着月经的周期而改变。但毕竟翻来覆去就这一个样本，不足以支撑自己的论点[5]。为了能增加样本量，老乔开始和之前工作的纽约市医院进行协商，采集了一些医院女性员工的分泌物。

    不过说来也巧，在这些样本中，有一个是确诊患有宫颈癌的患者。更让老乔激动的是，他将这个样本放在显微镜下的时候，竟然能清晰地看见一些异常增生的上皮细胞，有的是细胞核变大，有的根本失去了细胞核，很明显，就是和正常细胞不一样。这个发现让老乔有些意外，因为这是在子宫颈图片中第一次发现癌细胞的存在。随后，在1928年1月，老乔在美国密歇根州巴特尔克里克举行的医疗会议上发表了一篇名为“新癌症诊断方法（New cancer diagnosis）”的文章[6]。

细胞刮片 图片来源：nbcnews

    老乔在论文中详细的指出了“新癌症诊断方法”的几点优势，首先，这是一种针对宫颈癌的新检测模式。其次，这个诊断方法非常简单，只要从阴道内刮取少量细胞，染色后在显微镜下看就行，成本低又不具备侵入性。最后，这个诊断方法的重点在于可以提前观察到异常细胞，可能对后期癌症治疗提供帮助。然而，面对这样有理有据的描述，大家却没什么反应。因为当时的大环境是，好多医生认为组织活检才是诊断宫颈癌的金标准，这个发现并没有什么价值。但，生活不是林黛玉，不会因为忧伤而变得风情万种。同年，老乔获得了成为美国公民的资格，从助理研究员升级为助理教授。结识了同在康奈尔大学的赫伯特·特劳特（Herbert Traut），一位经验丰富的妇产科医生。

    他算是老乔职业生涯上的伯乐，他愿意和老乔一起合作收集样本。在接下来的十年间，他们共收集了3000多例样本。根据这些样本，1941年，老乔在《美国妇产科杂志》上发表了一篇名字叫“阴道涂片对子宫癌的诊断价值”的关键性文章[7]。这篇文章发表以后，引发了轰动，大样本加大数据让老乔的方法彻底被认可了。

    一般来讲，宫颈癌很难去诊断，因为它生长缓慢又没啥症状，很多患者发现后已经为时已晚。而老乔在观察阴道涂片的时候，确定了很多当时未被确诊为宫颈癌的病例，而这些病例无一例外地在后期发展成为宫颈癌。之后，很多医生开始使用老乔的技术，并用老乔的名字命名了这项技术，至此巴氏涂片诞生了（Pap smear）。

    超级英雄

    但其实，老乔不是第一个在显微镜中观察到癌细胞的人，早在1843年伦敦大学医学院的教授Walter Hayle Walshe就在一本关于肺部疾病的书中指出了在显微镜下可以看到恶性细胞的事实。老乔也不是唯一一位研究女性宫颈细胞病理学的人。1927年，一位名叫AurelBabe?的罗马尼亚医生，也在宫颈癌的细胞学诊断方面有类似的发现。AurelBabe?认为，使用铂环（也叫接种环）来收集女性子宫颈细胞，然后将细胞在载玻片上干燥并染色后，可以观察细胞是否存在异常。

    虽然AurelBabe?的发现要比较早，但是他并没有继续进行研究。这也就是为什么巴氏涂片会以老乔名字命名的原因。但为了公平起见，在罗马尼亚，巴氏涂片也用两个人的名字MethodeBabe?-Papanicolaou一起命名。但无论怎样，老乔的贡献是有目共睹的。1954年，老乔又写了一本名字叫《剥脱细胞学图谱》的书，详细描述了巴氏涂片的检测和染色方法。这本书也让老乔成为了细胞病理学的奠基人[8]。

    自从巴氏涂片被医生们认可以后，20世纪50年代开始大面积应用，因为使用方便，检出率也高，还可以提前识别癌症等特点。巴氏涂片很快就成为了宫颈癌筛查的金标准。到1988年，美国妇科协会建议所有女性每年都要进行一次巴氏涂片检测，同年，英国政府联合英国国民保健服务系统（NHS）一起制定了子宫颈癌筛查计划。由此可见，各个国家都开始重视并应用巴氏涂片这个诊断程序。

    老乔在自己的文章中也提过，虽说巴氏涂片检出率很高，但也存在缺陷，因为提取量以及人为误差，巴氏涂片容易出现假阴性，之后也有研究表明巴氏涂片检测高度鳞状上皮内病变（HSIL）的总体敏感性只有70.80％[2]。鉴于这种情况，为了提高准确率，到了自20世纪90年代，开始出现有别于传统巴氏涂片的检测方法，即液基细胞学检测方法，也可以说是巴氏涂片的升级版[9]。

    人们将取下来的阴道分泌物放入含有保存细胞的液体（通常为甲醇或者乙醇）培养基的小瓶中，并在实验室中经过震荡让细胞均匀地落在玻片上，形成细胞薄层。再经过染色固定成片后由专业的细胞病理人员检测。这种方法，既可以有效地保存细胞，还能更好地识别不典型增生的细胞，也降低了普通巴氏涂片在敏感性上的不足。

    1996年，基于液基细胞学的检测产品获得FDA批准，并于1999年正式进入中国[9]。这个检测产品也就是我们常说TCT（Thinprep cytologic test），新柏氏液基细胞学检测的简称，目前全球每年有6000万名妇女接受此项检查，并从中获益[10]。当然，随着时代的发展，巴氏涂片技术避免不了的要发生转变，未来可能还会有更加精密的宫颈癌筛查技术。但必须要说的是巴氏涂片的出现，让大家认识到癌症不是无所不能的，也是可以预防的。

    为了纪念老乔对宫颈癌筛查所做的贡献，1978年，美国邮政局用老乔的肖像做了13美分的邮票。1995年，老乔的肖像还出现在希腊的10,000德拉克马纸币上。就在这个月的13号，北美，欧洲部分地区展出了以老乔为背景的特色谷歌涂鸦，来纪念这位可爱的人。

    老乔既没有钢铁侠的战甲，也没有美国队长的盾牌，更没有宇宙原石和超能力，他只是平凡的普通人而已。但就是这样的普通人，凭借着自身的努力和坚持，拯救了不下数百万名女性的生命，让折磨女性多年的癌症变得不那么可怕，他才是真正的超级英雄，他值得被我们记住。

    DW暗语

    关于这巴氏涂片（Pap smear）的名字难道不应该翻译成帕氏涂片嘛，音译完就变成巴氏了，是不是欺负我们老乔名字不好念~不过实在对不起乔大爷，每次读老人家的全名乔治·帕帕尼科拉乌George Papanicolaou的时候，总是吃货上身，读成帕尼尼可如何是好呀~

    参考文献：

    [1]https://medlineplus.gov/lab-tests/pap-smear/

    [2]Sachan P L, Singh M, Patel M L, et al. A study on cervical cancer screening using pap smear test and clinical correlation[J]. Asia-Pacific journal of oncology nursing, 2018, 5(3): 337.

    [3]https://embryo.asu.edu/pages/george-nicholas-papanicolaou-1883-1962

    [4]Stockard CR, Papanicolaou GN. A further analysis of the heredity transmission of degeneracy and deformities by the descendants of alcoholized mammals. American Naturalist 1916; 50:68-88 and 144-77.

    [5]Tan S Y, Tatsumura Y. George Papanicolaou (1883–1962): discoverer of the Pap smear[J]. Singapore medical journal, 2015, 56(10): 586.

    [6]Papanicolaou GN. New cancer diagnosis. Proceedings of the Third Betterment Conference, January 2-6, 1928 Race Betterment Foundation, Battle Creek, Michigan 1928;528-34.

    [7] Papanicolaou GN, Traut HF. The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the uterus. Am J Obstet Gynecol 1941;42:193-206.

    [8]Papanicolaou GN. Atlas of Exfoliative Cytology. Cambridge: Harvard University Press, 1954.

    [9]Gibb R K, Martens M G. The impact of liquid-based cytology in decreasing the incidence of cervical cancer[J]. Reviews in Obstetrics and Gynecology, 2011, 4(Suppl 1): S2.

    [10]Arbyn M, Anttila A, Jordan J, et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. —summary document[J]. Annals of Oncology, 2010, 21(3): 448-458.

（来源：奇点网）